2型糖尿病（T2DM）作为一种全球流行的代谢性疾病，常伴随骨质疏松（diabetic osteoporosis），其主要特征为骨量减少、骨微结构受损以及骨折风险增加。这种骨质疏松的根本原因在于成骨细胞的功能障碍。然而，导致T2DM患者成骨细胞功能失常的分子机制仍不完全清晰，这对有效治疗方案的开发造成了阻碍。

近期，南京大学鼓楼医院骨科的蒋青和郭保生团队在《Bone Research》（影响因子=143）杂志上发表了题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”的研究成果。该研究系统探讨了SIRT3如何通过调节线粒体质量控制机制逆转2型糖尿病引起的骨质疏松，并提出了基于该机制的创新治疗策略。

在2型糖尿病（T2DM）患者中，常见骨质疏松的现象表现为骨微结构的损害与成骨过程的抑制。近年来的研究指出，线粒体功能障碍与糖尿病及其相关并发症（如骨质疏松）的发生密切相关。线粒体自噬（mitophagy）是细胞选择性清除受损或衰老线粒体的过程，这一机制对于维持线粒体的功能稳态至关重要。当细胞面临氧化应激、膜电位丧失或蛋白损伤等应激信号时，细胞会启动线粒体自噬。受损的线粒体被包装进自噬小体（autophagosome），并随后运输至溶酶体（lysosome）降解，以防止有害的活性氧（ROS）积累和线粒体功能障碍。

PINK1（PTEN-induced kinase 1）/PRKN（E3 ubiquitin-protein ligase parkin）通路是调控线粒体自噬的经典途径，主要负责识别和标记损伤线粒体，促进其降解。当线粒体功能受损时，PINK1在线粒体外膜上积累，进而招募和激活PRKN，启动线粒体自噬过程。

SIRT3作为一种主要的线粒体去乙酰化酶，对能量代谢、抗氧化防御及线粒体动态变化有显著影响。以往研究显示，SIRT3通过调调节FOXO3的去乙酰化，影响线粒体自噬，在多种疾病中发挥重要的作用。

本研究首次揭示SIRT3在T2DM相关骨质疏松病理过程中的关键调节作用，阐明其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为深入理解T2DM导致的成骨细胞功能障碍提供了新的视角。

研究结果显示，在高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导的T2DM小鼠模型中，观察到了显著的骨量减少及骨微结构损害（如骨体积/总骨体积比BV/TV下降、骨小梁数下降、骨小梁间距增加等）。在T2DM小鼠及高糖环境下（HGPA）的成骨细胞中，成骨标志物（如RUNX2、COL1A1）的表达明显下调，同时矿化能力也显著降低。透射电子显微镜（TEM）观察到T2DM小鼠成骨细胞中的线粒体结构异常，伴随膜电位下降及活性氧（ROS）累积。随后研究发现PINK1/PRKN介导的线粒体自噬受到显著抑制。

进一步实验中，通过SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达（Lv-Sirt3）处理，能够显著恢复HGPA诱导的线粒体自噬抑制，改善成骨细胞的分化及矿化能力。此外，通过体内研究，借助AAV介导的SIRT3过表达，能够显著改善T2DM小鼠的骨量及微结构，恢复成骨细胞功能。

SIRT3通过去乙酰化FOXO3促进其核转位，并增强其对Prkn基因启动子的结合能力，从而上调PRKN的表达，恢复线粒体自噬。此发现强调了SIRT3在T2DM引发的骨质疏松症中的调节作用，表明SIRT3/FOXO3轴可能成为治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在靶点。

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